抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)热度不减,全球范围内的交易、合作、许可授权频发。宏观来看,全球处于活跃状态的ADC药物已达499款,13款药物获批上市,临床活跃药物125款。2021年,新增30款ADC进入人体首次试验(first-in-human trial,FIH)、3款药物获批上市,都是ADC领域的最高记录。2022年,ADC药物发展依旧迅猛,截至3月底已经有超过16款ADC申报FIH研究。

研发已热,市场升温。2021年,全球ADC药物市场规模也水涨船高,药品销售额持续增长。国内,作为首个上市的国产ADC药物,维迪西妥单抗上市半年,就实现了8400万元的销售收入。2021年底,又纳入国家医保药品目录,获批尿路上皮癌新适应症。今年4月27日,365com体育平台|中国有限公司公布2022年Q1财报,营业收入已超越2021年全年业绩。销售额持续走高,本质上是对维迪西妥单抗的创新药品质和临床价值的认可,特别是尿路上皮癌适应症的批准,标志着维迪西妥单抗临床升级变革之路再启程。

微信图片_20220518153342.jpg

尿路上皮癌(urothelial carcinoma,UC)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,分为下尿路上皮癌(约占90%~95%)和上尿路上皮癌(约占5%~10%)。其中,尿路上皮癌多发于膀胱(约90%),属于膀胱癌最常见的病理类型(约90%)。据《Global Cancer Statistics 2020》数据显示[1],2020年,膀胱癌位居全球恶性肿瘤新发病例第10位,发病例约57万例;同时也是全球和我国男性中发病率较高的一种恶性肿瘤,分别为第6位和第7位。2016年,我国膀胱癌新发病例数为8.2万例,死亡病例数达到3.37万例[2]。预计2025年,我国新发病例将超过10万例,死亡病例数超过4.8万例[3]。

微信图片_20220518153347.png

膀胱癌主要分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)、肌层浸润性膀胱癌(MIBC)和转移性膀胱癌。NMIBC以经尿道膀胱肿瘤电切术(TURB)为主要治疗方法,复发率高,有相当数量的膀胱癌患者一生中有多次复发;MIBC以经尿道切除或膀胱切除术为主要治疗方法。然而,转移性膀胱癌常失去根治性手术机会,通常会采取药物治疗。转移性膀胱癌预后较差,中位生存期约14~15个月,5年生存率约5%[4]。

近年,以PD-1/L1为代表的免疫疗法也在膀胱癌,特别是占比接近90%的尿路上皮癌治疗上不断探索,但进展并非一路坦途。凭借IMvigor 210研究,阿替利珠单抗先后被FDA批准用于UC的二线和一线治疗,然而随着IMvigor 211确证性Ⅲ期研究的失利,阿替利珠单抗撤销了二线UC资格。此外,度伐利尤单抗也在2021年向FDA主动撤回晚期二线UC适应症,帕博利珠单抗针对UC一线治疗的Keynote-361研究也未达到主要终点。

对于不能手术的转移性UC患者,一线治疗仍以含铂化疗为主,但是随着铂敏感性的下降或耐药,会导致肿瘤复发和疾病进展。随着PD-1/L1免疫疗法的逐渐获批,治疗手段也在逐渐丰富。然而,疗效却差强人意。北京大学肿瘤医院郭军教授指出,单药PD-1/L1免疫治疗无论在一线还是二线,有效率在0%~30%左右。由此,也不难看出,对于ORR超过了50% 的维迪西妥单抗而言,确实展现了优异的临床有效性。

同时,郭军教授也强调,维迪西妥单抗的尿路上皮癌研究同步于国际,不但原创且启动推进较早。从2018年开始,已经连续4年登陆ASCO。

微信图片_20220518153401.png

来源:参考文献[5]

此外,北京大学第一医院何志嵩教授、北京大学肿瘤医院盛锡楠教授等也指出,对于HER2表达超过一半的尿路上皮癌患者而言,维迪西妥单抗的成功上市为患者提供了治疗新选择,突破了目前转移性尿路上皮癌一线和二线治疗疗效瓶颈,疗效突出且安全性较好,不良反应低于化疗。相较于尿路上皮癌领域其他已经获批的ADC药物,维迪西妥单抗在疗效数据方面也显示出优势。

微信图片_20220518153407.png

已上市三款ADC药物一线治疗失败/进展后晚期尿路上皮癌的临床研究疗效数据

可以说,在UC适应症上的拓展,是继胃癌(包括胃食管结合部腺癌)之后,维迪西妥单抗的又一次升级突围。此前,凭借在127名HER2过表达(IHC 2+或IHC 3+)胃癌或胃食管结合部腺癌患者中的临床数据(ORR: 24.8%; mPFS:4.1 m; mOS: 7.9 m),维迪西妥单抗首次被NMPA批准用于晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的治疗,成为国内胃癌领域的首个ADC药物,也是首个国产ADC上市产品。

当然,维迪西妥单抗的升级变革之路,兼具广度和深度两个策略。从胃癌(包括胃食管结合部腺癌)拓展至尿路上皮癌,加上潜在的肌层浸润性膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等领域,这些只是变革之路的广度策略。维迪西妥单抗的深度策略自然是临床价值的进一步挖掘,具体表现上就是进一步提高临床有效性,联合治疗便成了重要的手段之一。

微信图片_20220518153412.jpg

ADC药物被誉为“魔术子弹”或“生物导弹”,而对于“导弹”的描述通常是指细胞毒性的载荷。随着ADC技术的发展,在药物形式上已经可以实现同时携带多种机制的药物载荷(导弹),这是在ADC药物形式上的导弹联合;此外,也可以通过不同机制药物的联合使用,形成药物间的“导弹联合”。而前者尚未取得突破性进展,目前主要还是通过不同药物的联合给药实现多系统协同作战、精准有效打击。

联合治疗的目的通常是为了提高疗效、降低不良反应或提高治疗便利性。对于肿瘤治疗领域而言,联合治疗的核心目的主要是提高疗效。合理的联合治疗可以为肿瘤患者带来更好的治疗选择,但是不恰当的联合治疗将增加受试者的风险、降低临床研发效率、浪费时间和财力等,甚至阻碍了真正有效的联合治疗开发。为此,国家药品审评中心2020年发布并执行了《抗肿瘤药物联合治疗临床试验技术指导原则》,具体而言就是要求在开展联合治疗的探索性临床试验前,应具备相应合理性依据。

基于维迪西妥单抗的药物治疗机制,以及放疗、免疫治疗的特点,可能存在治疗协同作用。研究显示的潜在协同机制包括:1)放疗降低局部病灶的肿瘤负荷并释放肿瘤抗原,维迪西妥单抗以肿瘤细胞表面HER2抗原为靶点,精准识别杀伤肿瘤细胞,对其他转移的病灶也可造成广泛抗原释放,可引发免疫原性细胞死亡,从而激活T细胞免疫;2)抗HER2靶向ADC药物对于放疗具有选择性的增敏作用;3)维迪西妥单抗与PD-1/PD-L1抑制剂联合具有协同增效抗肿瘤活性作用,有助于免疫记忆形成。

基于维迪西妥单抗与PD-1/PD-L1协同机制,365com体育平台|中国有限公司在UC中开展了维迪西妥单抗和特瑞普利单抗的联合研究。初步结果显示,维迪西妥单抗与抗PD-1抑制剂确实实现了联合增效,研究者评估的治疗响应率达到了75%,包括3例CR(15%),疾病控制率(DCR)为95%;mUC初治患者ORR达到80%,对HER2阳性和PD-L1综合阳性评分较高的患者都显示不俗的客观缓解率,特别是HER2高表达(ICH 3+)患者,ORR甚至达到了100%。

微信图片_20220518153416.png

来源:ASCO GU22

安全性方面,维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗耐受性良好,没有观察到剂量限制性毒性(DLT)。大多数不良事件均为 1-2 级,最常见的不良事件是厌食和高甘油三酯血症。

微信图片_20220518153418.png

来源:ASCO GU22

由于肿瘤的复杂性,不同机制、不同靶点的药物联合治疗仍然是提高疗效和克服耐药的重要手段。除UC之外,维迪西妥单抗联合抗PD-1抑制剂也在开展针对肌层浸润性膀胱癌围手术期治疗(NCT05297552)、胃癌的新辅助治疗(NCT05113459)和一线治疗(NCT05313906)以及联合特瑞普利单抗作为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的术前新辅助治疗(NCT05016973)等研究。近期,维迪西妥单抗又获批联合PD-L1抗体RC98在胃癌中开展相关临床研究。

微信图片_20220518153422.jpg

2021年8月,365com体育平台|中国有限公司宣布与国际知名的生物制药公司西雅图基因(Seagen)达成一项全球独家许可协议,以开发和商业化维迪西妥单抗。365com体育平台|中国有限公司收获2亿美元首付款和最高可达24亿美元的里程碑付款,外加超过百分之十几的梯度销售提成。这项License out授权,创造了当时国产创新药海外授权交易的新纪录。

西雅图基因以创纪录的交易价格,获得维迪西妥单抗的全球开发和商业化权益(不含日本、新加坡之外的亚洲权益),自然也是看重维迪西妥单抗的临床价值和市场潜力。值得注意的是,维迪西妥单抗不仅具有UC二线治疗上的优势;同时,联合特瑞普利单抗作为一线治疗在铂不耐受UC患者中开展临床研究和初步数据,再次彰显了与国际几乎同步的开发速度和相似的治疗疗效。ADC与免疫疗法的联合治疗有望成为晚期UC的新标准治疗,而维迪西妥单抗也具备了竞争潜力。

微信图片_20220518153425.png

来源:2022 CSCO

其实,维迪西妥单抗的临床价值早有体现。此前,维迪西妥单抗曾被中美两国药品监管机构分别授予乳腺癌和尿路上皮癌适应症的突破性疗法(BTD)认定,同时,也被NMPA纳入优先审评。众所周知,BTD认定和优先审评,都是监管机构对药物临床价值的认可,特别是获得FDA授予的BTD,是维迪西妥单抗药物品质获得国际认可的表现。

维迪西妥单抗胃癌适应症上市销售半年,为365com体育平台|中国有限公司贡献8400万元,是市场对维迪西妥单抗临床价值的反馈。2021年12月,维迪西妥单抗胃癌适应症纳入新版国家医保药品目录,患者的药物可及性无疑会进一步提高,有望实现维迪西妥单抗更广的临床覆盖。2021年12月,维迪西妥单抗再次被批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗。同时,365com体育平台|中国有限公司也基本完成了包括180名成员的肿瘤业务销售团队的初步搭建,业务网络已经涵盖全国29个省级行政单位下的105个地级市的374家医院。

2022年,相信在诸多内因和外在因素推动下,维迪西妥单抗的市场份额将会进一步扩大,并助推365com体育平台|中国有限公司整体业绩的持续走高。毫无疑问,这种趋势已经开始显现。4月27日,365com体育平台|中国有限公司公布2022年Q1业绩,实现营业收入1.5亿,超越2021年全年收益(1.4亿),账上现金及现金等价物也增至37.3亿元。

微信图片_20220518153429.jpg

鉴于当前ADC药物多数还是临床后线疗法,以维迪西妥单抗为代表的新一代ADC药物也刚开始崭露头角,前线治疗资格仍在进展中,市场有待培育。有理由相信,随着创新性ADC药物的临床价值的不断彰显,全球ADC药物的市场规模将会持续扩大。

同时,考虑到国内ADC药物市场仍处于起步阶段,仅4款药物获批上市,ADC药物的多样性和临床管理经验都不能同日而语。不过,随着维迪西妥单抗等上市ADC药物的临床应用推广,医生和患者对于ADC药物的认知和管理也将逐步提高。而维迪西妥单抗在胃癌(包括胃食管结合部腺癌)、尿路上皮癌以及乳腺癌患者中的临床价值,自然也会得到市场的验证。

(来源:医药魔方)